Dvarininkas Orvydas (Orvydavičius) 1533 m. pastatė Šilalėje bažnyčią ir ją išlaikė. Įkurta parapija. Šilalės klebonas Jonas Tartila vienas pirmųjų Lietuvoje pradėjo propaguoti reformacines evangelikų liuteronų idėjas, todėl 1536 m. turėjo pasitraukti į Mažąją Lietuvą. Šilalės bažnyčia XVI a. pabaigoje priklausė protestantams. XVII a. pradžioje grąžinta katalikams. Pranas Pilsudskis 1769 m. pastatė naują mūrinę bažnyčią. 1792 m. Jonas Pilsudskis įsteigė altariją. 1829 m. bažnyčia gerokai apdegė. 1830 m. suremontuota. XIX a. veikė parapinė mokykla.
1850 m. parengtas bažnyčios padidinimo projektas neįgyvendintas. Architektas J. Dzekonskis 1897 m. suprojektavo mūrinę bažnyčią. 1900 m. projektas patvirtintas. 1903 m. nugriauta senoji bažnyčia. Klebono prelato B. Pacevičiaus ir kanauninko Pr. Kuodžio rūpesčiu bei parapijiečių lėšomis 1905–1909 m. pastatyta dabartinė mūrinė bažnyčia.
Nuo 2007 m. bažnyčioje tarnauja trys kunigai – kun. Kęstutis Motiejaitis, kun. Mindaugas Alekna ir Šilalės Šv. Pranciškaus Asyžiečio bažnyčios klebonas, bei Telšių vyskupijos jauniausias dekanas Stasys Toleikis.
Šilalės Šv. Pranciškaus Asyžiečio bažnyčios istorija – tai liudijimas tikėjimo stiprybės ir atkaklumo prieš išbandymus. XVI amžiaus religiniai virsmai, apėmę ir Šilalę, atspindi sudėtingą Lietuvos krikščionybės raidą. Protestantizmo įtaka, nors ir laikina, paliko savo pėdsaką bažnyčios istorijoje, primindama apie religinę laisvę ir skirtingų interpretacijų kovą dėl tikėjimo tiesos. Grįžimas prie katalikybės XVII amžiuje simbolizuoja atgimimą ir tikėjimo ištikimybę. "Nes ten, kur yra du ar trys susirinkę mano vardu, ten aš esu tarp jų" (Mt 18, 20) – šie Jėzaus žodžiai atspindi bendruomenės svarbą, kurią Šilalės parapijiečiai išsaugojo per visus istorinius vingius. Bažnyčios gaisras 1829 metais ir vėlesnis atstatymas simbolizuoja tikėjimo atnaujinimą ir viltį netgi po sunkių išbandymų. Šv. Pranciškaus Asyžiečio vardas, suteiktas bažnyčiai, primena apie šio šventojo paprastumą, meilę gamtai ir artimui – vertybes, kurios ir šiandien turėtų būti svarbios kiekvienam tikinčiajam. Galbūt būtent šios vertybės ir padėjo išlaikyti parapijos bendruomenę per visus istorinius išbandymus. Bažnyčios istorija – tai gyvas liudijimas apie tikėjimą, kuris per amžius išliko ir klestėjo Šilalėje. Ji mena ne tik architektūros istoriją, bet ir gilią dvasinę patirtį, kurią išgyveno ir tebegyvena Šilalės bendruomenė. Šv. Pranciškaus Asyžiečio pavyzdys skatina mus ieškoti Dievo meilės ir skleisti ją aplinkiniams.