Pirmoji bažnyčia pastatyta ir parapija įsteigta apie 1500 m. Nauja medinė bažnyčia pastatyta 1590 m. Jai priklausė 18 valakų žemės, sklypas miestelyje. 1664 m. prie bažnyčios pastatyta Rokiškio dvaro savininkų Krošinskių koplyčia. 1666 m. minima klebonija ir varpinė. Nuo 1691 m. rašytos metrikų knygos. Iki 1700 m. pastatytas priebažnytis. Nuo 1700 m. veikė parapinė mokykla. Bažnyčiai sudegus, 1713 m. kunigaikštienė Elena Krošinskienė-Tyzenhauzienė pastatė naują medinę. Ji 1778 m. buvo pakrypusi, begriūvanti. Bažnyčiai 1806 m. priklausė Bulvėniškio palivarkas su Zypolių kaimu.
1864 m. bažnyčia sudegė. Pamaldos laikytos kapinių koplyčioje. 1866 m. patvirtintas architekto Frydricho Gustavo fon Šachto mūrinės bažnyčios projektas. 1868–1877 m. pastatyta dabartinė bažnyčia. Jos fundatorius – Rokiškio grafas Reinholdas Tyzenhauzas. Architektas – Georgas Verneris iš Tirolio. Statyba rūpinosi klebonas Lionginas Rekstis, vėliau – klebonas Stanislovas Šimkevičius.
1879 m. po presbiterija įrengta ir pašventinta požemio koplyčia, altoriui Paryžiuje padaryta 12 skulptūrų, kurios Varšuvoje paauksuotos. Pagal architekto Georgo Vernerio projektą 1882 m. įrengtas didysis altorius, sakykla. 1883 m. pastatytas varpinės bokštas, įkelti 3 varpai. 1885 m. įrengti 24 registrų vargonai. Tais pačiais metais bažnyčią konsekravo vyskupas Mečislovas Paliulionis.
1883 m. dirbti vargonininku pakviestas čekas Rudolfas Lymanas. Iki 1903 m. jis vadovavo ir Tyzenhauzų dvare veikusiai muzikos mokyklai. 1901–1943 m. vargonininkavo Matas Milaknis. Jis subūrė chorą ir jam vadovavo. 1908 m. įsikūrė Lietuvių katalikų blaivybės draugijos, 1909 m. – „Saulės“ draugijos skyriai.
1919 m. lapkričio 29 d. Rokiškio kapinėse palaidotas Latvijoje bolševikų nužudytas kunigas Jonas Budrys. Klebono prelato Igno Labanausko rūpesčiu 1934 m. įsteigta altarija. Altarista Benediktas Šveikauskas (1884–1941) enkavedistų areštuotas ir 1941 m. birželio 24 m. sušaudytas. Palaidotas Rokiškio kapinėse. 1950 m. areštuotas kunigas Vladislovas Butvila (1896–1961), kalintas iki 1956 m.