Justinas Parapijanavičius 1771 m. pastatė medinę bažnyčią, 1791 m. – kleboniją; įsteigta parapija. Bažnyčiai jis dovanojo 39 margus žemės. 1890 m. pristatytas bokštelis, įrengti 9 registrų vargonai. 1854–1863 m. veikė parapinė mokykla.
Panemunėlyje 1872–1908 m. klebonavo Jonas Katelė (1831–1908; palaidotas Panemunėlyje). Jis kaimuose steigė slaptas lietuviškas mokyklas, parūpindavo joms inventorių, mokomųjų priemonių, mokė, konsultavo daraktorius ir mokinius. Nuo 1887 m. J. Katelei talkino vikaras Aleksandras Štombergas, vėliau vikarai Karolis Perekšlis, Povilas Dogelis.
1893 m. pradėti rengti slapti lietuviški vaidinimai. Apie 1894 m. įsteigta slapta „Žvaigždės" draugija. Panemunėlio parapija tapo bene raštingiausia Lietuvoje. Jono Katelės rūpesčiu 1898–1907 m. pagal inžinieriaus Floriano Vyganovskio 1894 m. projektą buvo statoma dabartinė mūrinė bažnyčia. Ją baigė statyti 1910–1911 m. klebonas Juozapas Budrikas. Vidaus įrengimu rūpinosi kunigas Kazimieras Mockus. Daugiausia lėšų skyrė Panemunėlio dvaro savininkas Kazimieras Sventeckis ir būsimo premjero J. Tūbelio tėvas Juozapas Tūbelis.
1922 m. gegužės 18 d. bažnyčią konsekravo vyskupas Pranciškus Karevičius. 1908 m. įsteigtas „Saulės“ draugijos skyrius ir jo išlaikoma biblioteka – skaitykla. 1917 m. įsikūrė Lietuvių katalikių moterų draugijos skyrius. Per Pirmąjį pasaulinį karą 3 varpai išvežti į Rusiją. Vietoj jų vėliau pirktas varpas.
1930 m. praplėstos kapinės, 1937–1938 m. apmūrytos. Per Antrąjį pasaulinį karą gerokai nukentėjo bažnyčios bokštas, po karo suremontuotas. Nuo 1934 m. klebonavęs Juozapas Matelionis (1895–1964) 1950 m. areštuotas, nuteistas 10 m. kalėti (į Lietuvą grįžo 1955 m.).