Pirmoji katedra pastatyta XIII a. viduryje. Ji buvo pereinamojo iš romaninio į gotiką stiliaus, kvadratinio plano. Grindys išklotos keramikinėmis glazūruotomis plytelėmis. Po Mindaugo mirties (1263 m.) katedra galėjo būti paversta pagonių šventykla.
1387 m. Jogailos rūpesčiu buvusios pagonių šventyklos vietoje pastatyta nauja bažnyčia su 5 koplyčiomis. Ją 1388 m. konsekravo Gnezno arkivyskupas Bodzantas. Prie katedros 1387 m. veikė mokykla (greičiausiai pirmoji Lietuvoje; minima ir 1452 m.).
1419 m. katedra sudegė. Jos vietoje Vytautas pastatė naują didesnę halinę gotikinę katedrą. Fasadai buvo su kontraforsais, kai kurie koplyčių stogai paauksuoti. Pastatytos koplyčios: 1423 m. – Montvydų, 1436 m. – Goštautų, Kęsgailų, 1474 m. – Karališkoji, 1495 m. – Vyskupų. Katedroje palaidoti Vytautas (1430), jo žmona Ona (1418), brolis Žygimantas Kęstutaitis (1440), Švitrigaila (1452), Vytauto brolio Žygimanto Kęstutaičio sūnus Mykolas (1452), Šv. Kazimieras (1484).
1522 m. prie katedros veikė 3 klasių mokykla. Joje buvo dėstoma retorika, muzika, dialektika, lotynų kalba. 1522 m. katedra remontuota (italų archit. Anus), šalia buvusiame gynybos bokšte įrengta varpinė. Po 1530 m. gaisro atstatyta (italų archit. Bernardas Zanobis da Džanotis, Džovanis Činis); 1534-1557 m. pristatyta koplyčių, įrengta kriptų. Katedra įgijo renesanso bruožų. Fasadas papuoštas frontonu ir portalu, interjeras – freskomis, altoriais, antkapiniais paminklais. Atstatytoje katedroje palaidotos dvi Žygimanto Augusto žmonos Elžbieta Habsburgietė (1545) ir Barbora Radvilaitė (1551), Jonas Žygimantaitis (1583). Buvo laidojami Vilniaus vyskupai: (1580 m. vyskupas Valerijonas Protasevičius) ir kapitulos nariai.
Šv. Kazimiero koplyčia iš išorės
1529 m. katedroje iškilmingai vainikuotas LDK kunigaikštis Žygimantas Augustas. XVI a. ir vėliau pamokslai sakyti lietuviškai. Po 1610 m. gaisro iki 1632 m. vėl atstatyta (archit. Vilhelmas Polis), įgijo baroko bruožų. Pagrindiniame fasade pastatyti 2 bokštai.
1623-1636 m. Zigmanto Vazos iniciatyva pastatyta Šv. Kazimiero koplyčia (archit. Konstantinas Tenkala ir kt.). Per karą 1655 m. katedra smarkiai sužalota ir apiplėšta; vietomis įgriuvo skliautai. Rusijos kareiviai nuplėšė ir išsivežė varinį katedros stogą.
1666 m. austrų architektas Johanas Vincentas Salvadoras pradėjo katedrą remontuoti. Dekoruota Šv. Kazimiero koplyčia (dail. Pjetras Pertis), nutapytos freskos (Mikelis Arkangelas Palonis). 1730 m. katedra vėl remontuota, įdėtos marmuro plokščių grindys. 1769 m. audra nugriovė katedros bokštą, kuris virsdamas perskėlė skliautus ir užmušė 6 žmones. Po šios nelaimės katedra uždaryta. 1786 m. atnaujinta Šv. Kazimiero koplyčia (italų archit. Karlas Spampanis), nutapyti 2 paveikslai (dail. Pranciškus Smuglevičius).
1783 m. Vilniaus vyskupo Ignoto Jokūbo Masalskio pavedimu katedra pradėta rekonstruoti pagal Lauryno Gucevičiaus projektą. Baigta 1801 m. (užbaigė archit. Mykolas Angelas Šulcas). Ji tapo klasicistine. Ant fasado frontono pastatytos šv. Elenos, Šv. Kazimiero ir Šv. Stanislovo skulptūros (skulpt. Karolis Jelskis, 1950 m. nuimtos ir sunaikintos). Fasadą ir vidų skulptūromis ir bareljefais išpuošė italų skulptorius Tomas Rigis. Po 1831 m. iš uždarytos Šv. Kazimiero bažnyčios atkelta ir šoniniuose fasaduose pastatyta 12 rokokinių skulptūrų, vaizduojančių Lietuvos kunigaikščius, apaštalus ir šventuosius. XIX a. pradžioje stogas uždengtas varine skarda, tvarkyti rūsiai. Darbus prižiūrėjo architektas P. Rosis. (1916 m. Vokietijos valdžia varinį stogą nuplėšė ir išsigabeno į Vokietiją, o katedrą uždengė toliu.) 1836–1838 m. katedra remontuota (archit. Karolis Podčašinskis). 1889 m. įrengti nauji vargonai (meistras Juozapas Radavičius).