Pirmoji bažnyčia pastatyta 1430 m. Ją globoti Žemaičių vyskupas įpareigojo Veliuonos kleboną. 1502 m. įsteigta parapija, bažnyčiai dovanotas Žindaičių kaimas.
Karalienė Bona įpareigojo vietininką Joną Kuncevičių pastatyti naują bažnyčią. Ji 1555 m. dovanojo Straižių kaimą, turintį 6 valakus žemės, vikarui, bažnyčios tarnams ir mokyklai išlaikyti. Mokyklą 1557 m. įsteigė klebonas Martynas Hermanavičius. 1655 m. bažnyčia atstatyta. Po gaisro ji atstatyta ir 1741 m. Klebonas Leonas Kirvelis XIX a. viduryje platino blaivybę.
Klebono Kazimiero Marcinkevičiaus ir vikaro Antano Kiznio iniciatyva 1901–1907 m. pastatyta dabartinė mūrinė bažnyčia. 1907 m. ją konsekravo vyskupas Mečislovas Paliulionis. Į bokštą buvo įkeltas jurbarkiečių JAV lietuvių dovanotas varpas. Jurbarkas XIX a. pab. – 1914 m. garsėjo bažnytiniu choru. 1909–1914 m. veikė Lietuvių katalikų blaivybės draugijos skyrius. Klebonas K. Marcinkevičius uoliai platino draudžiamą lietuvišką spaudą. Kunigas A. Kiznis buvo iškalbus pamokslininkas. Kunigas Pranciškus Stakauskas 1918 m. įsteigė „Saulės“ progimnaziją (vėliau gimnazija, 1931 m. suvalstybinta). Jurbarke nuo 1924 m. klebonavo (vėliau kanauninkas) Juozapas Bikinas (1875–1956), laikraščių redaktorius, publicistas, tarpukario Lietuvos Seimo narys. Jis įsteigė našlaičių prieglaudą.
Per miesto gaisrą 1940 m. sudegė bažnyčios stogas ir vidus. Po metų bažnyčia apdengta, vidus suremontuotas ir išdažytas. Remontu rūpinosi klebonas Anatolijus Stanevičius. Per Antrąjį pasaulinį karą sudegė viršutinės bokštų dalys. Vėliau bokštai (trumpesni) atstatyti. Klebonų Mykolo Buožiaus (1911–1991), (palaidotas šventoriuje) ir Antano Slavinsko iniciatyva architektas K. Domanskis ir konstruktorius A. Dereškevičius suprojektavo 21 m ilgio bokštų smailes, kurios 1992 m. rugpjūčio 11 d. užkeltos ir pritvirtintos (darbų vykdytojas A. Grigola).