Pirmoji bažnyčia pastatyta 1537 m. Apie 1564 m. Seirijų turtų savininkas Mikalojus Radvila Rudasis perėjo į evangelikų reformatų tikėjimą. Jis į katalikų bažnyčią pakvietė evangelikų reformatų kunigą. 1584 m. pastatyta nauja mūrinė evangelikų reformatų bažnyčia. Ją 1654 m. užėmė katalikai. 1664 m. bažnyčia jiems atiduota. Po 1687 m. evangelikams reformatams pastatyta nauja mūrinė bažnyčia (nugriauta po 1975 m.).
Boguslavas Radvila 1656 m. katalikų klebonui paskyrė 6 sklypus miestelyje, 12 valakų ir 14 margų žemės. Metrikų knygos išlikusios nuo 16,78 m. Bažnyčia 1744 m. buvo kiauru stogu, be langų, begriūvanti. 1777 m. veikė parapinė mokykla. Simno dekanas 1782 m. įsteigė altariją ir jos išlaikymui dovanojo 10 tūkst, auksinų. Klebonas Pranas Nametkevičius (1774–1838) vietoj vėjo nugriautų 2 bokštų pastatė vieną. Begriūvanti bažnyčia 1822 m. uždaryta. Pamaldos laikytos naujoje prieglaudoje.
1824–1825 m. bažnyčia suremontuota ir 1825 m. pavyskupio Polikarpo Augustino Marcejevskio konsekruota. Seirijų klebonas Simonas Strimavičius (1814–1890) ir vikaras Kazimieras Jankaitis apkaltinti 1863 m. su procesija pasitikę sukilėlius. K. Jankaitis areštuotas, vėliau abu buvo policijos priežiūroje. Rusijos valdžia 1866 m. nusavino didumą bažnyčios turto; 1869, 1878 ir 1884 m. bažnyčiai statyti ir remontuoti paskyrė 9200 rublių, 1886 m. bažnyčią remti atsisakė. 1877–1885 m. Seirijų vikaras kunigas Antanas Katilius pamokslus sakė lietuviškai, mokė giesmių gimtąja kalba. Jis 1893 m. atkeltas į Seirijus klebonauti reikalavo giedoti lietuviškai.
1907 m. įsikūrė „Žiburio“ draugijos skyrius (pirmininkas kunigas P. Baltrušaitis). Jis 1908 m. įsteigė biblioteką – skaityklą, įkūrė senelių prieglaudą, suaugusiųjų mokymo kursus. Suburtas „Žiburio“ choras. Nuo 1908 m. „Žiburio“ draugijos skyrius Seirijuose rengdavo viešus lietuviškus vakarus su vaidinimais. 1909–1914 m. veikė Lietuvių katalikų blaivybės draugijos skyrius.
Prieš Pirmąjį pasaulinį karą rengtasi statyti naują bažnyčią. 1910 m. pradėta vežti mediena, gaminti kalkes, 1913 m. pastatyta plytinė, tačiau pasirengimo darbus nutraukė karas. Nuo 1930 m. Seirijuose klebonavo prelatas Juozas Laukaitis (1873–1952), spaudos darbuotojas, Lietuvos seimo narys. Jis rūpinosi bažnyčios remontu. Prieš Antrąjį pasaulinį karą parengtas jos padidinimo projektas, išmūryti pamatai; J. Laukaitis 1947 m. suimtas, nuteistas 15 m. kalėti, 1952 m. mirė Vladimiro kalėjime.