Pandėlio bažnyčiai 1591 m. dovanota turto kunigui išlaikyti. 1674–1677 m. nurodoma maža mūrinė bažnyčia. Manoma, kad ji per Šiaurės karą (XVIII a.) sugriauta. 1720 m. minima medinė bažnyčia. 1761 m. įsteigtos Švč. Mergelės Marijos Rožančinės, 1765 m. – Šv. Onos brolijos. 1777 m. įsteigta parapinė mokykla.
Ignotas Koscialkovskis 1801 m. pastatė dabartinę plytų mūro bažnyčią. Pandėlyje 1812 m. kunigavo poetas Antanas Strazdas. Bažnyčiai 1832 m. priklausė Luokiškio palivarkas su Stanikūnų kaimu. 1863 m. areštuotas klebonas Adomas Jeselskis ir vikaras Petras Sinkevičius. 1864 m. paleisti, bet iš Pandėlio iškelti. Šiaudinis bažnyčios stogas 1869 m. perdengtas skarda, padarytos išgaubtos lubos. Klebono Alb. Rubavičiaus rūpesčiu 1867 m. įrengti 13 registrų vargonai, 1872 m. perdažyti altoriai, 1880 m. pastatyta klebonija. Klebonas Pr. Viksva 1881 m. įdėjo medines grindis. 1886 m. įrengtos gipsinės Kryžiaus kelio stotys.
XIX a. pabaigoje bažnyčios bokštas buvo medinis. Parapijiečiai 1910 m. nutarė bažnyčią pailginti, pristatyti mūrinį bokštą. 1915 m. bokštas nugriautas ir neatstatytas. 1909–1914 m. veikė Lietuvių katalikų blaivybės draugijos skyrius. Per Pirmąjį pasaulinį karą į Rusiją išvežti 3 varpai (1921 m. atgautas tik vienas). Klebono M. Šeižio pastangomis 1922 m. suremontuota bažnyčia, perdengtas stogas.
1922 m. įsikūrė pavasarininkų kuopa. Klebono J. Mėlio rūpesčiu 1934–1936 m. bažnyčia vėl suremontuota, 1938 m. nudažyta. Per Antrąjį pasaulinį karą bažnyčia ir ūkiniai pastatai gerokai nukentėjo. Po karo klebonas Jurgis Šimonėlis pastatus suremontavo. Klebonas profesorius Fabijonas Kemėšis (1879–1954) 1946 m. suimtas ir įkalintas, mirė tremtyje.
2007 m. liepos mėnesį, Albino Jasiūno iniciatyva, atstatyti per Pirmąjį pasaulinį karą nugriauti Pandėlio bažnyčios bokštai.